Neu entstandene Veränderungen im Gen NPTN können eine seltene Entwicklungsstörung mit Autismus und kognitiven Einschränkungen verursachen. Das zeigt eine internationale Studie unter Beteiligung des LIN. Die Ergebnisse können helfen, bislang ungeklärte Fälle genetisch einzuordnen.
Das Forschungsteam untersuchte acht Kinder mit Entwicklungsverzögerungen oder eingeschränkten kognitiven Fähigkeiten. Sieben von ihnen hatten eine Autismusdiagnose. Einige entwickelten zusätzlich Epilepsie, verloren bereits erworbene Sprachfähigkeiten oder zeigten Auffälligkeiten bei Bewegung und Schlaf.
Bei allen acht Kindern fanden die Forschenden Veränderungen im selben Gen: NPTN. Die Eltern trugen diese Varianten nicht. Sie waren bei den Kindern neu entstanden.
NPTN steuert den Calcium-Haushalt von Nervenzellen
Das Gen NPTN enthält die Bauanleitung für das Protein Neuroplastin. Dieses Protein arbeitet mit Calcium-Pumpen in der Zellmembran zusammen. PMCA-Pumpen transportieren überschüssiges Calcium aus der Zelle. Kurzzeitige Anstiege der Calcium-Konzentration ermöglichen Nervenzellen, Signale zu übertragen und zu verarbeiten. Danach muss die Konzentration wieder sinken. Gerät dieser Ablauf aus dem Gleichgewicht, können Nervenzellen Signale nicht mehr zuverlässig verarbeiten. Auch die Entwicklung neuronaler Netzwerke kann darunter leiden.
Die untersuchten NPTN-Varianten führten dazu, dass weniger funktionsfähiges Neuroplastin vorhanden war. Dadurch standen den Nervenzellen auch weniger aktive Calcium-Pumpen zur Verfügung.
Zell- und Tiermodelle bestätigen den Mechanismus
Um zu prüfen, wie die Genveränderungen mit den Symptomen zusammenhängen, wertete das Team klinische und genetische Daten aus und führte Versuche mit Zellkulturen, Fruchtfliegen und Mäusen durch. Bei Mäusen reichte bereits eine halbierte Neuroplastin-Menge aus, um die Zahl der Calcium-Pumpen im Gehirn deutlich zu senken. Die Tiere zeigten außerdem Veränderungen im Sozialverhalten. Die Versuche mit Fruchtfliegen bestätigten, dass mehrere der gefundenen NPTN-Varianten die Funktion von Neuroplastin beeinträchtigen.
„Die Stärke der Studie liegt darin, dass wir klinische Beobachtungen direkt mit den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen verbinden konnten“, hebt Dirk Montag vom LIN hervor.
NPTN wird für die genetische Diagnostik relevant
NPTN galt bislang nur als möglicher Kandidat für neurologische Entwicklungsstörungen. Die nun veröffentlichen Studienergebnisse zeigt : Neu entstandene Varianten in diesem Gen können eine Entwicklungsstörung verursachen. Typisch sind Autismus und unterschiedlich stark ausgeprägte kognitive Einschränkungen. Für Familien, deren Kinder ähnliche Symptome zeigen, kann dieses Wissen die genetische Diagnostik verbessern. Ärztinnen und Ärzte können NPTN künftig gezielter in die Auswertung genetischer Befunde einbeziehen.
Bislang sind nur acht betroffene Kinder bekannt. Weitere Fälle und Untersuchungen müssen deshalb zeigen, wie breit das klinische Spektrum ist und ob sich daraus langfristig Ansätze für Behandlungen ableiten lassen.
Originalpublikation:
Liang, Y. et al. (2026): De novo variants in NPTN cause a neurodevelopmental disorder with autism and neuroplastin-PMCA hypofunction.Genome Medicine 18, 93.
Die Studie ist frei zugänglich.